纈沙坦對(duì)2型糖尿病腎病相關(guān)炎癥因子的影響

【摘要】  目的： 觀察纈沙坦對(duì)2型糖尿病早期腎病相關(guān)炎癥因子的影響及對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用。 方法： 2型糖尿病早期腎病患者60例,隨機(jī)分為常規(guī)治療組30例 ，纈沙坦組30例，全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血糖、血脂、血肌酐(Scr)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等，干式化學(xué)法測(cè)定24小時(shí)尿蛋白，放免法測(cè)定尿白蛋白排泄率(UAER)，ELISA法測(cè)定血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF�拨�1)、白介素��6(IL��6)、腫瘤壞死因子α(TNF�拨�)、白介素��18(IL��18)。 結(jié)果： (1) 纈沙坦組治療后ALB/Cr、24小時(shí)尿蛋白、UAER明顯降低,而治療前后血壓無明顯差異。 (2) 纈沙坦組治療后CRP、TGF�拨�1、IL��6、IL��18、TNF�拨恋染�顯著降低。 結(jié)論： 纈沙坦在降壓作用之外還能減輕炎癥反應(yīng)，減少蛋白尿，延緩糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】  纈沙坦; 糖尿病腎病; 炎癥因子; 尿白蛋白排泄率

　[Abstract] Objective: To study the influence of valsartan to correlated inflammatory cytokine in early stage of type 2 diabetic nephropathy and the protection to diabetic nephropathy. Methods: Sixty patients with early stage of type 2 diabetic nephropathy were divided randomly into two groups, including 30 patients with conventional therapy, 30 patients with therapy of valsartan. Blood glucose, blood fat, serum creatinine and C reactive protein(CRP) were measured by automatic biochemistry analyzer. Twenty�瞗our hours urine protein was measured by dry�瞭ype chemical method. Urinary albumin excretion rate (UAER) was measured by radio�瞚mmunity method. Serum transforming growth factor β1(TGF�拨�1), interlukin��6(IL��6), tumor necrosis factor�拨�(TNF�拨�)and interlukin��18(IL��18) were measured by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA) method. Results: (1) ALB/Cr, 24�瞙our urine protein and UAER of the group with therapy of valsartan were significantly decreased after therapy and no significant difference of blood pressure could be seen. (2) Level of serum CRP, TGF�拨�1, IL��6, IL��18 and TNF�拨� of group with therapy of valsartan were significantly decreased after the therapy. Conclusion: besides of lowering blood pressure, valsartan can also postpone the development of diabetic nephropathy by decreasing the level of correlated serum inflammatory cytokines and urine protein.

　　[Key words] valsartan; diabetic nephropathy; inflammatory cytokine; urinary albumin excretion rate

　　糖尿病腎病(diabetic nephropathy ，DN)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，是糖尿病患者致殘、致死的重要原因之一。近年來，慢性炎癥與糖尿病腎病的關(guān)系越來越受到重視。我們測(cè)定了DN患者纈沙坦治療前后血清炎癥因子白介素��6(IL��6)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF�拨�1)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF�拨�)、白介素��18(IL��18)含量及尿蛋白的變化, 以探討血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)機(jī)制。電子商務(wù)論文發(fā)表

　　1 對(duì)象和方法

　　1.1 對(duì) 象

　　DN患者(其尿白蛋白排泄率UAER在20～200 μg/min)60例，平均年齡(63.55±10.75)歲，均未合并肝、甲狀腺、泌尿系統(tǒng)感染，腎結(jié)石，腫瘤，原發(fā)性腎臟病、結(jié)締組織病;而且查肝、腎功能正常,無發(fā)熱、心絞痛、心肌梗死、腦卒中等;亦無外傷、手術(shù)、精神刺激;無服用雌激素，口服避孕藥，以及皮質(zhì)激素藥物。常規(guī)治療組30例，年齡平均(61.2±10.9)歲，病程平均(74.7±51.1)年，體質(zhì)量指數(shù)平均(24.2±3.5) kg/m2。纈沙坦組30例，年齡平均(65.8±13.2)歲，病程平均(79.46±57.6)年，體質(zhì)量指數(shù)平均(24.0±3.6) kg/m2。兩組治療前年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)等經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

　　1.2 檢測(cè)方法

　　進(jìn)入研究前所有患者均給予2周的對(duì)癥治療，維持空腹血糖(FBG)在10.0 mmol/L以下，凡有高血壓者繼續(xù)給予原抗高血壓藥物治療(應(yīng)用轉(zhuǎn)換酶抑制劑或轉(zhuǎn)換酶受體阻滯劑者不在入選之列)，控制血壓于正常范圍。2周后常規(guī)治療組繼續(xù)給予相應(yīng)對(duì)癥治療，但不予纈沙坦治療;纈沙坦組在原治療方案的基礎(chǔ)上加用或換用纈沙坦40 mg/d，共12周。所有受檢者進(jìn)入研究前以及結(jié)束時(shí)，于晨起空腹抽取靜脈血，用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)CRP、FBG等，拜爾公司DCA2000 糖化血紅蛋白儀測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c );同時(shí)抽取靜脈血按試劑盒要求分離血清，-70 ℃冰箱保存，標(biāo)本收全后用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IL��6、TGF�拨�1、TNF�拨痢�IL��18。試劑盒由深圳晶美生物有限公司提供，操作程序嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行;并取晨尿，用拜耳公司DCA2000尿微量白蛋白儀測(cè)定尿白蛋白肌酐比值;抽血后開始留過夜8 h尿，測(cè)定UAER，次日留24小時(shí)尿準(zhǔn)確記錄尿量，標(biāo)本攪勻檢驗(yàn)，測(cè)定24小時(shí)尿蛋白。

　　1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

　　應(yīng)用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s) 表示,組間比較采用t檢驗(yàn)，治療前后用配對(duì)t檢驗(yàn), P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　2 結(jié) 果

　　2.1 兩組治療前后臨床資料的比較

　　見表1，常規(guī)治療組治療前后24小時(shí)尿蛋白、ALB/Cr、UAER差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而纈沙坦組上述指標(biāo)治療后較治療前均明顯下降(P<0.05)。上述指標(biāo)兩組治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;纈沙坦組治療后與常規(guī)治療組治療后相比上述指標(biāo)均顯著降低(P<0.05)，而血糖、血壓兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表1 兩組治療前后臨床資料的比較

　　2.2 兩組患者治療前后炎癥因子水平變化的比較

　　見表2。常規(guī)治療組治療前后相關(guān)炎癥因子差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);而纈沙坦組治療后IL��6、TGF�拨�1較治療前顯著降低(P<0.01)，TNF�拨痢�CRP、 IL��18亦降低(P<0.05);纈沙坦組治療后各項(xiàng)指標(biāo)比常規(guī)治療組治療后亦明顯降低(P<0.05)。纈沙坦屬于血管緊張素受體亞型(AT1)拮抗劑，它通過阻斷腎臟中表達(dá)豐富的AT1受體，直接完表2 兩組治療前后炎癥因子水平變化的比較

　3 討 論

　　糖尿病及其腎病的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素的病變過程。許多研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病及其腎病與慢性低水平炎癥有關(guān)。在降低血糖、血壓的治療之外，如何減輕炎癥反應(yīng)是目前研究的一個(gè)方向。在本研究中，糖尿病腎病患者經(jīng)纈沙坦治療12周后，ALB/Cr、24小時(shí)尿蛋白、UAER明顯降低，且獨(dú)立于降壓之外，與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致。說明ARB對(duì)糖尿病腎病具有獨(dú)立于降壓外的腎臟保護(hù)作用[1-3]。全阻斷AngⅡ。糖尿病時(shí)腎組織局部腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活性就出現(xiàn)上升[4]，RAS激活在促進(jìn)慢性腎病進(jìn)展中發(fā)揮非常重要的作用，血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)是RAS中生物活性最強(qiáng)的物質(zhì)。AngⅡ活性增高可引起腎臟局部血流動(dòng)力學(xué)的變化, 尤其是腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓的升高導(dǎo)致尿白蛋白排泄率增加。AngⅡ還具有生長(zhǎng)因子作用,近年來隨著AT1拮抗劑對(duì)DN療效研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)AngII的類生長(zhǎng)因子作用較其引起的血流動(dòng)力學(xué)改變更為重要。研究表明AngⅡ能刺激腎小球系膜細(xì)胞合成ECM成分,與降壓無關(guān),而與其誘導(dǎo)的TGF�拨�1高表達(dá)有關(guān)[5]。施輝等[6]研究發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠中，纈沙坦治療組TGF�拨�1表達(dá)較糖尿病組下調(diào)，且病理變化減輕，表明纈沙坦能夠抑制糖尿病大鼠腎皮質(zhì)TGF�拨�1表達(dá)，具有減輕并延緩腎小球硬化的作用。Ruilope等[7]發(fā)現(xiàn)纈沙坦具有降低CRP、IL��6的作用。同時(shí)，纈沙坦能通過影響轉(zhuǎn)錄因子NF�拨蔅 抑制IL��1、IL��6、TNF等細(xì)胞因子的分泌[8]。而IL��18是新近發(fā)現(xiàn)的一種多效的炎癥細(xì)胞因子，纈沙坦對(duì)IL��18的作用，在國(guó)內(nèi)外的研究中較少報(bào)道。許勇芝等[9]研究結(jié)果顯示：在微量白蛋白尿組，血漿IL��18水平及外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)IL��18 mRNA表達(dá)量已開始顯著增高，至臨床糖尿病組外周血IL��18的轉(zhuǎn)錄及翻譯進(jìn)一步增高，在終末期腎衰竭時(shí)達(dá)到最高，并且直線相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，IL��18血漿水平與Scr呈正相關(guān)。他們認(rèn)為IL��18能調(diào)節(jié)腎小球膜細(xì)胞的有絲分裂，促進(jìn)該細(xì)胞增殖產(chǎn)生和釋放前列腺素(PG)，從而引起腎小球的微血管改變，引起腎小球組織結(jié)構(gòu)和功能異常。在本研究中，纈沙坦治療后，糖尿病腎病患者的TNF�拨痢�TGF�拨�1顯著降低，IL��6、CRP、 IL��18亦降低。顯示纈沙坦在降低體循環(huán)血壓，改善血流的作用之外還能減輕炎癥反應(yīng)，減少蛋白尿，延緩糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展。

　　綜上所述，纈沙坦在通過降低血壓保護(hù)腎功能的同時(shí)，可以減輕炎癥反應(yīng)，降低糖尿病腎病相關(guān)炎癥因子的血清濃度，進(jìn)一步減少尿蛋白。纈沙坦在糖尿病腎病上的其他保護(hù)機(jī)制有待更深入研究。

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