甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進癥致白細胞減少癥30例臨床分析

【摘要】  為探討甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進癥引起白細胞減少的原因及治療對策，回顧分析我院2000年2月～2006年5月使用甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進癥致白細胞減少癥30例住院病例的臨床資料。結果，76%(23/30)的病例白細胞減少發生在治療后的1個月左右；全部病例白細胞減少均發生在甲巰咪唑60～75mg/d治療階段；升白細胞藥及重組人粒細胞集落刺激因子治療有效率為96%(29/30)。認為藥物中毒及遺傳易感性可能是甲巰咪唑致白細胞減少的主要原因,一旦發生，即停藥，并給予相應處理。

【關鍵詞】  甲巰咪唑 白細胞減少癥 甲狀腺功能亢進癥

　　甲巰咪唑為治療甲狀腺機能亢進癥(簡稱甲亢)的主要藥物，白/粒細胞減少是治療中患者常出現的副作用之一。本文對2000年1個月～2006年5月我院收治的30例甲亢使用甲巰咪唑后出現白細胞減少癥病例分析報告如下。

　　1  臨床資料

　　1.1  一般資料 電力論文發表

　　本組30例均為我科住院患者，其中男6例，女24例，年齡21～60歲，平均40.4歲，病程1個月～17年。所有病例均有不同程度高代謝癥狀、心悸、手抖、甲狀腺腫大，部分有突眼、畏光、流淚等癥狀。甲狀腺功能測定，TT3、TT4、FT3、FT4升高，TSH降低，均符合全國統一甲狀腺功能亢進癥診斷標準［1］。經甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)和甲狀腺微粒體抗體(TM-Ab)測定，全部病例均除外橋本甲狀腺炎。所有病例在服用甲巰咪唑前均進行白細胞計數及分類檢查，指標均正常。

　　1.2  甲巰咪唑用藥情況

　　30例中26例口服甲巰咪唑10mg，3次/日；1例口服甲巰咪唑25mg，3次/日；3例口服甲巰咪唑15mg，3次/日。

　　1.3  臨床伴隨表現

　　患者在白細胞減少時伴乏力者占100%(30/30)，發熱者占20%(6/30)，咽痛、咳嗽者占20%(6/30)，腹瀉者占3.3%(1/30)，皮膚瘙癢伴皮疹者占3.3%(1/30)。

　　1.4  實驗室檢查

　　外周血白細胞0.6～4.0×109/L，平均2.4×109/L,中性粒細胞絕對值0.0～1.9×109/L，平均0.99×109/L。本組中粒細胞缺乏者共5例，其中 3例行骨髓檢查，2例粒系受抑制,1例粒、紅兩系受抑制。

　　1.5  治療及結果

　　1.5.1  治療：所有病例均停用甲巰咪唑，常規口服維生素B410mg，3次/日；口服利血升或利可君20mg，3次/日；6例口服潑尼松10mg，3次/日。對于粒細胞缺乏者，使用重組人粒細胞集落刺激因子(300～400μg/d，皮下注射，1次/日，連續3～7d)，本組共8例，以刺激骨髓增生，如果同時合并嚴重感染可加用丙種球蛋白0.4g/(kg·d)，靜滴，本組共3例。

　　1.5.2  結果：30例患者白細胞減少發生在用藥后第1～9周，其中76%(23/30)發生在第3～6周，即在治療初的1個月左右；全部病例(30/30)均發生于甲巰咪唑30～75mg/d治療階段，且初次使用甲巰咪唑者占60%(18/30)。30例中僅1例粒細胞缺乏者因病情惡化而放棄治療出院；20例在治療1周左右白細胞恢復正常(白細胞計數≥4.0×109/L，中性粒細胞計數≥2.0×109/L)；6例在2周恢復正常；1例3周恢復正常；2例4周恢復正常。總有效率為96%(29/30)。

　　2  討論

　　2.1  甲巰咪唑致白細胞減少的機制

　　目前尚不清楚，現有以下幾種解釋：(1)過敏反應所致。常表現為突然發生，或有其它藥物過敏史，第二次用藥更易發生。本組資料中有1例患者服甲巰咪唑4周出現皮膚瘙癢伴皮疹，此病例支持該觀點。(2)藥物中毒。甲巰咪唑對骨髓的細胞毒作用，選擇性抑制骨髓粒細胞生長，影響其核酸代謝，有時甚至可同時抑制紅細胞、血小板生成，導致再生障礙性貧血。其病情嚴重程度與劑量有關。本組病例白細胞減少均發生在使用甲巰咪唑30～75mg/d階段，且用藥前血常規檢查均正常，其中3例骨髓檢查提示粒系受抑。(3)藥物致免疫損傷。藥物作為半抗原與患者白細胞本身蛋白質或附著的蛋白質結合而成全抗原，刺激機體產生引起粒細胞凝集的抗體IgG、IgM，或形成免疫復合物，使骨髓造血細胞破壞或成熟受阻，也可直接破壞成熟粒細胞［2］。(4)可能與遺傳易感基因有關。國外研究［3］發現服用甲巰咪唑后發生粒細胞缺乏的甲亢患者，HLA-DRB1*08032基因陽性率明顯高于服藥后白細胞計數正常的甲亢患者及正常對照。近來研究表明，Graves病白細胞減少患者與HLA-DRB1*08及HLA-DRB1*15基因頻率顯著增加、HLA-DRB1*07基因頻率降低有關，提示服用抗甲狀腺藥物后是否發生白細胞減少或粒細胞缺乏還與遺傳易感性有關［4］。臨床上，并非所有服甲巰咪唑治療甲亢者均出現白細胞減少，此點間接支持該觀點。
　2.2  認識硫脲類抗甲狀腺藥物致白細胞減少副作用的重要性電力論文發表

　　此類藥物常見的副作用是白細胞減少癥，其發生率可達26%［5］，而粒細胞缺乏癥的發生率國外報道為0.1～0.2%，甚至不乏死亡病例的報道［6］。因此該類藥在治療甲亢時應密切觀察白細胞的變化。本組76%患者白細胞減少發生在用藥1個月左右，正是甲巰咪唑30～75mg/d治療階段，表明白細胞減少的發生與甲巰咪唑用量有關。此時的白細胞減少往往是可逆的。因此在此期作好外周血白細胞的監測十分必要。我們建議在治療后的最初3個月內每周監測血常規。

　　2.3  對策

　　在甲巰咪唑治療甲亢期間，一旦發生白細胞減少癥，應立即停藥，并予以升白細胞口服藥物治療，改選131I或手術方式治療甲亢。當發生粒細胞缺乏時，應隔離治療，作骨髓檢查，及時予以重組人粒細胞集落刺激因子治療；如果同時合并嚴重感染可加用大劑量丙種球蛋白，病情平穩、白細胞恢復正常后，可選用131I或手術治療甲亢。我們在治療中觀察到，在中性粒細胞降至0.5～1.0×109/L時，即可使用重組人粒細胞集落刺激因子(100～300μg/d，每日1次，皮下注射)，可加快白細胞上升速度，而不一定要等粒細胞缺乏時(≤0.5×109/L)才使用，以避免嚴重情況出現。

【參考文獻】
  　　［1］貝政平.3200個內科疾病診斷標準［M］.北京:科學出版社,1996.584-595.

　　［2］徐克惠.血液病基礎與臨床［M］.北京:人民軍醫出版社,1992.162.

　　［3］Tami H，Sudo T,Kimura A,et al.Association between the DRB1*08032 histocompatibility antigen and methimazole -induced agran-ulocytosis in Japanese patients with Graves 'disease［J］.Ann Intern Med，1996，12(4):490-494.

　　［4］李梅，衛紅艷，邱明才.Graves 病白細胞減少易感性與HLA-DRB1基因多態性的關聯［J］.中華內分泌代謝雜志,2001,17(4):204.

　　［5］芮耀成.現代藥理學［M］.北京：人民軍醫出版社，1999.863.

　　［6］周庚寅，覺道健一.甲狀腺病理與臨床［M］.北京：人民衛生出版社，2005.279.

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