慢性腎臟病患者骨礦物質代謝紊亂的發病機制與治療的研究進展

【摘要】  慢性腎臟病(CKD)是各種腎臟病于急性階段未經控制共同轉歸的一組疾病，慢性腎臟病骨礦物質代謝紊亂(CKD�睲BD)是CKD的常見并發癥。本文就CKD�睲BD的發病機制及治療方面的研究進展作了綜述。

【關鍵詞】  慢性腎臟病;骨礦物質代謝紊亂;綜述文獻

慢性腎臟病(CKD)是各種腎臟病于急性階段未經控制共同轉歸的一組疾病，發病率高，嚴重危害人類健康。CKD�睲BD是CKD的常見并發癥[1]，包括傳統概念中的繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)、腎性骨病及異位鈣化。CKD�睲BD與CKD患者(尤其是維持性血液透析患者)的預后密切相關，進一步明確CKD�睲BD的發病機制及如何改進CKD�睲BD的治療方法，是近年來的研究熱點之一。本文就CKD�睲BD的發病機制及治療方面的研究進展作一綜述。

　　1 CKD�睲BD發病機制

　　CKD�睲BD是指CKD進展過程中腎功能損害導致機體鈣磷代謝紊亂有關的一組臨床癥候群，包括SHPT，血管、軟組織鈣化，骨轉換異常及骨礦物質代謝異常等[1]。CKD�睲BD的發病機制從目前研究進展看主要涉及鈣磷代謝紊亂、PTH和維生素D分泌異常及成纖維細胞生長因子23(FGF��23)等。

　　1.1 鈣磷代謝紊亂與SHPT化學論文發表

　　正常人血漿中的鈣磷濃度維持平衡穩定狀態。CKD患者隨著病程進展，腎臟排磷及產生1�拨亮u化酶減少，導致血漿中低鈣高磷，刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素(PTH)增多，引起SHPT。PTH是由甲狀旁腺主細胞合成和分泌的含84個氨基酸的單鏈多肽，是鈣代謝過程中最重要的調節因子。機體內血鈣濃度降低或血磷濃度增高，可刺激甲狀旁腺分泌PTH增多。Levin等[2]研究表明：當腎小球濾過率(GFR)估算值<60mL/min時，血漿中鈣、磷水平雖尚處于正常范圍，PTH分泌已開始增加;隨著CKD患者GFR下降，磷酸鹽的清除明顯減少，導致機體磷潴留;當GFR估算值>30mL/min時，高磷血癥被認為是刺激PTH分泌的主要原因。其機制如下：(1)高血磷可直接刺激甲狀旁腺分泌PTH;(2)磷與鈣結合形成CaHPO4，導致低鈣血癥，刺激PTH分泌增多;(3)高血磷可刺激FGF��23生成增加，抑制1�拨亮u化酶活性，使1,25(OH)2vitD3生成減少及甲狀旁腺維生素D受體下調，最后導致維生素D抵抗，繼而降低對甲狀旁腺的負反饋抑制效應，導致PTH的分泌增多。PTH主要作用于骨和腎臟：促進破骨細胞活動，導致骨溶解，使血漿中鈣、磷濃度增高;PTH使腎臟1�拨亮u化酶活性增強，生成1,25(OH)2vitD3增多，從而促進腸道對鈣、磷的吸收;PTH促進近曲小管重吸收鈣增多，磷減少，促進磷的排出。正常人體內腎小球濾液85%的磷從近曲小管重吸收，而透析患者磷重吸收則少于15%[3]，這在一定程度上可使血漿中的鈣磷水平恢復至正常，但CKD4期患者GFR<30 mL/min時，由于殘余腎單位太少，即使腎小管重吸收磷功能完全被抑制，也不能進一步增加磷的排出，但高血磷仍然能刺激PTH分泌增加，PTH作用于骨，使鈣磷釋放增多，引起進一步高磷血癥，最終導致惡性循環。

　　1.2 維生素D與腎性骨病

　　維生素D是機體調節鈣磷平衡的重要因子，其主要作用是增強機體對鈣、磷的利用，促進新骨形成，維生素D可促進腸道對鈣、磷的吸收及腎小管對鈣、磷的重吸收，使血漿中鈣、磷濃度增高，還可通過維生素D受體作用抑制甲狀旁腺分泌PTH[4]。CKD患者SHPT可進一步引起腎性骨病，初始時可無癥狀，隨著疾病進展，到后期時可出現骨關節疼痛，骨畸形和骨折等臨床表現。纖維囊性骨炎是PTH增多導致的高骨轉換病的典型表現。當過多使用磷結合劑及活性維生素D治療時，可導致動力缺失性骨病(ABD)[5��6]，這是目前最常見的低骨轉換病[7]。CKD晚期，機體對增高的PTH產生保護性的反應抵抗使骨骼中PTH受體下調，當用藥物過度抑制PTH分泌時，可抑制破骨細胞活動，導致ABD。因此，腎臟病生存質量指南(K/DOQI)推薦血漿中PTH濃度應維持在150～300 μg/L之間。另一種較少見的低骨轉換病是因維生素D缺乏引起的骨軟化癥，以大量無礦物鹽沉積骨形成為特征。當高骨轉換和低骨轉換兩種因素同時存在時，這種腎性骨病稱為混合性骨病。

　　1.3 成纖維細胞生長因子��23

　　成纖維細胞生長因子��23(FGF��23)是調節磷代謝平衡的最重要因子[8]，其來源尚不清楚，Riminucci等[9]發現在骨組織和骨原細胞及成骨細胞中存在FGF��23mRNA的轉錄表達。FGF��23主要作用于腎臟，其特異性受體尚不清楚，FGFR1c可能是FGF��23的主要受體，Klotho蛋白是腎臟產生的Ⅰ型膜蛋白，可以提高FGF��23與FGFR1c的親和力。Urakawa等[10]認為Klotho和FGFR1c的協調作用構成了FGF��23 受體。FGF��23通過抑制腎近曲小管上皮細胞的鈉與磷協同轉運蛋白減少磷的重吸收，從而使磷酸鹽排出增多。FGF��23也能使1�拨亮u化酶活性降低，導致1, 25(OH)2vitD3的生成減少，從而降低血磷[11]。Shimada等[12]發現FGF��23基因敲除小鼠出現高磷血癥，1,25(OH)2D3水平增加。血磷增高是刺激FGF��23分泌的最主要因素。CKD患者血漿中的FGF��23水平比正常人群明顯增高，目前FGF��23在CKD中的作用尚完全未明了。由于FGF��23是下調維生素D的細胞因子，因此，血漿中增高的FGF��23有可能促進維生素D的缺乏，最后導致SHPT。

　　1.4 異位鈣化

　　CKD�睲BD的一種表現形式是異位鈣化，CKD患者除了動脈內膜鈣化易發生粥樣硬化外，其動脈中層也比普通人群更易于鈣化。血管鈣化與機體鈣磷負荷有關[13]，由于高鈣血癥和高磷血癥是影響CKD患者心血管事件病死率的獨立危險因素[2,14]。因此血管鈣化與CKD患者心血管事件病死率密切相關[15]。即鈣磷乘積增大，使血管壁磷酸鈣沉積增多，導致動脈粥樣硬化。但血管鈣化是一個動態調節過程，是多種因素綜合作用的結果[16]。有學者認為：動脈中層鈣化是由于血管平滑肌細胞的表型改變[17]、高磷血癥可導致血管壁生成成骨細胞[18]及血管壁磷酸鈣沉積可誘發血管平滑肌細胞死亡所致[19]。由于血管鈣化限制了血管壁的擴張，不能適應心動周期中血壓的變化，因此導致CKD晚期透析患者心血管事件病死率增加[20��21]。

　　2 CKD�睲BD的治療

　　鈣磷代謝的調節及CKD�睲BD的發生都是機體內多種因素綜合作用的結果。因此，治療上不僅要糾正高磷，高鈣或低鈣血癥，還要治療相關的心血管疾病、SHPT及腎性骨病。目前治療方法主要有以下幾種。

　　2.1 糾正高磷血癥

　　糾正高磷血癥首先是限制磷的攝入。K/DOQI主張：CKD3～4期血磷>1.5 mmol/ L、CKD5期腎功能衰竭血磷>1.8 mmol/ L以及血PTH升高超出CKD各期靶目標時應限制磷攝入，并且應每月監測血磷水平，推薦每日攝入磷限制在800～1000 mg，根據蛋白需要調整飲食[22]。但磷主要存在于食物蛋白和食品添加劑中，限制磷的攝入可使CKD患者營養缺乏，導致機體負氮平衡。Shinaberger等[23]對29 076例血液透析患者進行大樣本臨床研究發現：高蛋白/低磷飲食組具有最高生存率，而低蛋白/低磷飲食組具有最高病死率。因此，為保證CKD患者蛋白攝入，維持機體正氮平衡，可使用磷結合劑治療減少磷的吸收。

　　常用的磷結合劑有氫氧化鋁、碳酸鈣、醋酸鈣等，還有不含鈣和鋁的磷結合劑，如Sevelamer Hydrochloride(Renagel)、碳酸鑭等。氫氧化鋁是最有效的磷結合劑，但鋁具毒性，機體內長期鋁蓄積可導致頑固性小細胞性貧血、癡呆、骨軟化癥和其它疾病。因此，K/DOQI推薦只有血磷升高>70mg/L才可以短期應用，療程應小于4周，且只能使用1個療程[22]。70%的患者使用鈣鹽后能有效地控制高血磷，鈣鹽的主要副作用是引起血鈣增高，碳酸鈣是最常用的鈣鹽，但醋酸鈣的降磷效果更強，是碳酸鈣的兩倍，且較少引起血鈣增高[24]。K/DOQI推薦每日服用含鈣磷結合劑的元素鈣含量不能超過1.5 g[22]。血鈣水平>105 mg/L，持續高磷血癥及ABD患者禁用含鈣磷結合劑。Renagel是陽離子聚合物,它通過離子交換吸附磷，是較為理想的磷吸附劑。研究表明：服用Renagel患者比服用含鈣磷結合劑患者具有更低的高血鈣發生率和更低的低密度脂蛋白水平及更少的冠狀動脈鈣化[25]。

　　血液透析充分，增加透析頻率也可以降低血磷。Lugon等[26]報道，從隔日透析改為每日透析2年，血磷水平明顯下降。Mucsi等[27]觀察了夜間血液透析(每周6夜，每夜8 h)對磷清除率的影響，研究期間停用磷結合劑，并放寬對飲食磷的限制，治療5個月后，所有患者血磷水平接近正常。也有研究發現,應用高通量透析器對血磷的單次透析效果強于其他透析器,但長期降血磷效果仍難以肯定[28]。

　　2.2 維生素D及其衍生物化學論文發表

　　CKD�睲BD的一個重要發病機制是1, 25(OH)2vitD3缺乏和維生素D受體(VDR)異常，補充維生素D直接上調VDR，抑制甲狀旁腺增生和PTH分泌，間接作用于CasR上調鈣濃度。但由于維生素D增加腸道對鈣磷的吸收，可有增高血鈣和血磷的不良反應，過度使用時，還可引起ABD。常用藥為鈣三醇。維生素D衍生物制劑較少引起高血鈣與高血磷的不良反應，常用藥為帕立骨化醇。有研究發現，服用帕立骨化醇的透析患者具有比服用鈣三醇的透析患者具有較低濃度的血鈣、血磷和PTH，病死率下降16%[29]。

　　2.3 鈣敏感受體激動劑

　　鈣敏感受體激動劑是一種微小的有機分子物，對CaR產生變構激活作用，增進CaR對細胞外鈣的敏感度，從而在較低于正常的血清鈣水平時也能使受體活化，抑制PTH的分泌。Torres[30]臨床研究表明，使用鈣敏感受體激動劑治療能顯著降低患者PTH水平和鈣磷乘積。
　3.4 甲狀旁腺切除術

　　當藥物治療無效時，可采用甲狀旁腺切除手術治療。甲狀旁腺切除術手術指征為PTH明顯增高(>800μg/L)，同時存在以下情況：(1)嚴重的高鈣血癥;(2)組織學進展性骨疾病;(3)嚴重瘙癢藥物和透析治療無效;(4)進展性骨外鈣化或鈣化防御。術后可能出現“骨饑餓綜合征”，因此應密切監測血清總鈣和離子鈣水平。

　　3 小結

　　CKD�睲BD與CKD患者(尤其是維持性血液透析患者)的預后密切相關。對CKD�睲BD的發病機制的研究，可為CKD�睲BD的治療時機和治療方法的選擇提供重要依據。目前的治療方法主要有：飲食控制，血液透析，磷結合劑，維生素D及其衍生物制劑及甲狀旁腺切除術，但都遠未達到理想的治療效果，因此，尋找更有效的CKD�睲BD治療方法，仍是當前重要研究課題之一。

【參考文獻】
  　[1] Moe S, Drueke T, Cunningham J, et al. Definition, eva luation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)[J]. Kidney Int, 2006, 69(11):1945��1953.

　　[2] Levin A, Bakris G L, Molitch M, et al. Preva lence of abnormal serum vitamin D. PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to eva luate early kidney disease[J]. Kidney Int, 2007, 71(1):31��38.

　　[3] Biber J, Custer M, Magagnin S, et al. Renal Na/Pi�瞔otransporters[J]. Kidney Int, 1996, 49(4): 981��985.

　　[4] Holick M F. Vitamin D and the kidney[J]. Kidney Int, 1987, 32(6):912��929.

　　[5] Goodman W G, Ramirez J A, Belin T R, et al.Development of adynamic bone in patients with secondary hyperparathyroidism after intermittent calcitriol therapy[J]. Kidney Int, 1994, 46(4):1160��1166.

　　[6] Goodman W G. The consequences of uncontrolled secondary hyperparathyroidism and its treatment in chronic kidney disease[J]. Semin Dial, 2004, 17(3):209��216.

　　[7] Andress D L. Adynamic bone in patients with chronic kidney disease[J]. Kidney Int, 2008, 73(12):1345��1354.

　　[8] Marsell R, Grundberg E, Krajisnik T, et al. Fibroblast growth factor��23 is associated with parathyroid hormone and renal function in a population�瞓ased cohort of elderly men[J]. Eur J Endocrinol, 2008, 158(1):125��129.

　　[9] Riminucci M, Collins M T, Fedarko N S, et al. FGF��23 in fibrous dysplasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting[J]. J Clin Invest, 2003,112(5):683��692.

　　[10] Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T, et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23[J]. Nature, 2006, 444(120):770��774.

　　[11] Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, et al. FGF��23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis[J]. J Bone Miner Res, 2004, 19(3):429��435.

　　[12] Shimada T,Kakitani M, Yamazaki Y, et al. Targeted ablation of FGF23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism[J]. J Clin Invest, 2004,113(4):561��568.

　　[13] London G M, Marty C, Marchais S J, et al. Arterial calcifications and bone histomorphometry in end�瞫tage renal disease[J]. J Am Soc Nephrol, 2004, 15(7):1943��1951.

　　[14] Block G A, Klassen P S, Lazarus J M, et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis[J]. J Am Soc Nephrol, 2004, 15(8):2208��2218.

　　[15] London G M, Guerin A P, Marchais S J, et al. Arterial media calcification in end�瞫tage renal disease: impact on all�瞔ause and cardiovascular mortality[J]. Nephrol Dial Transplant, 2003, 18(9):1731��1740.

　　[16] Schoppet M, Shroff R C, Hofbauer L C, et al. Exploring the biology of vascular calcification in chronic kidney disease: what's circulating[J]. Kidney Int, 2008, 73(4):384��390.

　　[17] El�睞bbadi M, Giachelli C M. Mechanisms of vascular calcification[J]. Adv Chronic Kidney Dis, 2007, 14(1):54��66.

　　[18] Mathew S, Tustison K S, Sugatani T, et al. The mechanism of phosphorus as a cardiovascular risk factor in CKD[J]. J Am Soc Nephrol, 2008,19(6):1092��1105.

　　[19] Ewence A E, Bootman M, Roderick H L, et al. Calcium phosphate crystals induce cell death in human vascular smooth muscle cells: a potential mechanism in atherosclerotic plaque destabilization[J]. Circ Res, 2008, 103(5):e28�瞖34.

　　[20] Blacher J, Guerin A P, Pannier B, et al. Impact of aortic stiffness on survival in end�瞫tage renal disease[J]. Circulation, 1999, 99:2434��2439.

　　[21] London G M, Blacher J, Pannier B, et al. Arterial wave reflections and survival in end�瞫tage renal failure[J]. Hypertension, 2001, 38(3):434��438.

　　[22]National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease[J]. Am J Kidney Dis, 2003, 42(4 Suppl 3):S1��201.

　　[23] Shinaberger C S, Kilpatrick R D, Regidor D L, et al. Longitudinal associations between dietary protein intake and survival in hemodialysis patients[J]. Am J Kidney Dis, 2006, 48(1):37��49.

　　[24] Delmez J A, Tindira C A, Windus D W, et al. Calcium acetate as a phosphorus binder in hemodialysis patients[J]. J Am Soc Nephrol, 1992, 3(1):96 ��102.

　　[25] Chertow G M, Burke S K, Raggi P, et al. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients[J]. Kidney Int, 2002, 62(1):245��252.

　　[26] Lugon J R, Andre M E, Duarte M E, et al. Effects of in center daily hemodialysis upon mineral metabolism and bone disease in end stage renal disease patients[J]. Sao Paulo Med J, 2001, 119 (3):105��109.

　　[27] Mucsi I, Hercz G, Uldall R, et al. Control of serum phosphate without any phosphate binders in patients treated with nocturnal hemodialysis[J]. Kidney Int, 1998, 53 (5) :1399��1404.

　　[28] Boran M, Doruk E, Gonenc F, et al. 1, 25(OH)2 cholecalciferol pulse therapy and the effects of different dialysismembranes on serum PTH levels of hemodialysis patients[J]. Int Urol Nephrol,1997, 29 (2):251��258.

　　[29] Teng M, Wolf M, Lowrie E, et al. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy[J]. N Engl J Med， 2003, 349(20):446��456.

　　[30] Torres P U. Clinical experience with cinacalcet HCL[J]. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19(Suppl 5):v27�瞯33.