巨噬細胞遷移抑制因子與急性心肌梗死

【關鍵詞】  急性心肌梗死(AMI);巨噬細胞遷移抑制因子(MIF);心血管疾病(CHD);炎癥

　急性心肌梗死(AMI)的發生與冠狀動脈粥樣硬化(AS)斑塊不穩定密切相關，炎癥反應在不穩定斑塊的發生發展過程中起著重要作用，其中巨噬細胞遷移抑制因子(macrophage migration inhibitory，MIF)是近幾年的研究熱點。

　　1MIF的生物學特性

　　MIF是在結構上高度保守的，獨特的免疫調節因子，它具有許多趨化因子的功能，因此被歸類于“趨化因子樣功能”的細胞因子。它是一種強有力的炎癥前細胞因子，主要來自T細胞和單核巨噬細胞，同時，發生AS斑塊的內皮細胞和血管平滑肌細胞也能夠高表達MIF〔1〕，它是免疫和炎癥反應中的關鍵成分〔2，3〕。MIF活性的發揮需與多種胞內蛋白相互作用，而這首先需要MIF信號的跨膜傳遞。克隆表達和功能分析發現CD74是MIF的高親合力膜結合蛋白，起著MIF跨膜受體的作用。在重組可溶性CD74分子，MIF結合于其109-149氨基酸殘基部位，從而活化胞外絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號傳導、細胞增殖分化和前列腺素E2的產生〔4，5〕。MIF生物學作用概括起來主要有以下幾方面：①作為致炎因子，抑制巨噬細胞的游走，促進巨噬細胞在炎癥局部的聚集、增生、激活及分泌一些細胞因子如白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，以此來增強巨噬細胞對感染和組織損傷的反應能力〔6〕。②對抗調節糖皮質激素免疫抑制效應，與激素共同調節炎癥反應的強度。對抗糖皮質激素對外周血單核細胞合成釋放TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和花生四烯酸的作用，以及對抗激素在核轉錄因子(NF-κB/IκB)信號轉換通路中的效應，進而阻斷了其對炎癥因子表達的限制作用〔7，8〕。③維持CD3介導的T細胞增殖及炎性因子分泌，抑制自然殺傷(NK)細胞殺傷活力的潛能，參與免疫反應〔9，10〕。④作為膿毒　　血癥的重要介質，與TNF-α、IL-1β一樣，MIF是炎癥反應中的重要介質，它可以通過抑制糖皮質激素的抗炎效應而使炎癥反應和抗炎反應之間達到平衡〔6〕。Mitchell等〔11〕給小鼠行脂多糖(LPS)腹腔注射，與野生型小鼠相比，MIF基因缺失小鼠的腹腔巨噬細胞生存率明顯降低，表達的細胞因子也顯著減少。盡管兩種巨噬細胞表達的NO水平未見明顯差別，但NO仍被認為是MIF基因缺失巨噬細胞凋亡增加的最重要原因。NO可促使細胞內p53蛋白的聚集，顯著增強凋亡，MIF則可對抗NO的上述作用。2003年Leng等〔4〕研究發現，MIF可能通過與細胞膜表面蛋白CD74的細胞外基團結合，激活MAPK家族成員之一的細胞外信號調節激酶(ERKl/ERK2)傳導通路發揮作用。Mitchell等〔11〕也證實，MIF可快速和持續磷酸化激活ERKl/ERK2 MAPK信號轉導途徑，使處于生長靜止期的成纖維母細胞(NIH/3T3)活化增生。研究發現，MIF基因缺失小鼠體內的巨噬細胞對LPS和革蘭陰性細菌如傷寒沙門菌反應低下，細胞因子分泌減少，體內的傷寒沙門菌濃度高，而對缺氧等刺激的反應卻不受影響，這可能與MIF上調Toll樣受體4(TLR-4)的表達有關，提示MIF可以促進保護性的T輔助細胞　　的免疫反應〔12〕。⑤參與腫瘤的發生，刺激腫瘤生長和腫瘤血管的形成〔13〕。腫瘤抑制因子p53主要從兩方面來阻止不適當的細胞增殖：誘導細胞分裂周期停止和凋亡。MIF通過拮抗myc活性誘導的P53依賴的凋亡來保持巨噬細胞的存活及促炎功能的抑制，使病理細胞生長加快，炎癥擴大。因此，MIF促細胞生長的特性可能是參與多種炎癥性疾病病理過程的重要機制之一〔11，14〕。

　　2MIF與AMI

　　MIF在AS中的表達是在研究高膽固醇血癥兔時首次被發現的，在兔的整個腹主動脈存在各個階段的廣泛病變〔15〕。有研究報道稱MIF能夠激活趨化因子受體(CXCR2)和CXCR4，因此能促使炎性細胞如單核細胞和T細胞的募集〔16〕。Bernhagen等在小鼠身上研究發現應用中和抗體抑制MIF的作用，可以減少斑塊內單核細胞和T細胞的數量并減緩斑塊的進展〔16〕。目前研究發現MIF能夠誘導單核細胞和T細胞向AS病變區聚集，可以調節血管平滑肌細胞的遷移和增殖，促進病變巨噬細胞向泡沫細胞轉變并增加細胞外基質金屬蛋白的降解，MIF的這些作用可能促進病變的發展，導致斑塊的不穩定〔15〕。最近的文獻報道〔17〕，糖皮質激素可以影響促進AS的發生的某些因子的表達，MIF作為一種糖皮質激素誘導分化的前炎性細胞因子，在AS的發病機制中起了相當重要的作用。Lin等〔15〕發現無論在AS早期的脂紋階段或是在后期的斑塊形成階段，血管內皮細胞(ECS)和血管平滑肌細胞(VSMCs)都能表達MIF mRNA，并有MIF蛋白水平的增加，MIF在巨噬細胞聚集的病變部位高表達，還能誘導血管內皮細胞表達細胞間黏附分子-1(ICAM-1)，因此MIF的上調可能在巨噬細胞的黏附，向內皮的遷移、聚集尤其是轉化形成泡沫細胞中起作用。余文輝等〔18〕觀察了AMI患者37例，不穩定型心絞痛(UA)患者26例，穩定型心絞痛(SA)患者39例，接受經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)患者26例，有非典型胸痛而冠狀動脈造影正常的對照組31例。這幾組病人分別在發病第1、2、3天抽取血樣，用ELISA法檢測MIF水平。結果發現在發病第1～3天，AMI病組與SA組、UA組、PTCA組、對照組等比較，AMI病組血漿MIF水平明顯高于其他病組(P<0.001)。在發病第1，2天，其MIF水平變化量的差異也具有顯著性(P<0.05)。這說明血漿MIF升高不僅可反映AMI病人病情的嚴重性，而且在預測AMI早期的潛在危險性方面具有重要作用。MIF可能參與冠脈AS的形成過程。然而2008年Christian Herder等〔19〕在MONICA/KORA Augsburg 隊列研究的基礎上，研究發現血清MIF水平與冠心病(CHD)的危險性無明顯相關性，鑒于以往的臨床前研究發現MIF在動脈AS的形成過程中有著重要作用，Christian Herde認為MIF可能與血管局部炎性反應有關，而不是一個能反映CHD危險性的生物指標;并檢測了rs755622，rs2070766，rs2070767和 rs1007888四個等位基因與CHD發病危險性之間的關系：在男性，與CHD發病危險性無顯著關聯;在女性，rs755622C 和 rs2070766G等位基因與血清MIF水平的升高無關，而與CHD發病危險性相關， rs2070767和 rs1007888等位基因與此相反，與CHD發病危險性無關而可以升高血清MIF水平。Tereshchenko等〔20〕在研究MIF基因多態性與捷克人和俄羅斯人AMI相關性時得到類似的結果：MIF等位基因rs755622在AMI組與正常對照組無明顯不同，但在捷克女性群體中，rs1007888等位基因與其患AMI密切相關。從上述試驗結果可以看到，針對不同人群，不同性別患者MIF基因多態性與AMI易感性有關聯，因此對MIF 基因分型診斷有利于對心血管疾病的診斷及治療。
3小結高級會計師論文發表

　　MIF不僅在AS的形成過