ACEI在糖尿病腎病中的應用

【摘要】 糖尿病腎�。―N）是糖尿病常見的并發癥，主要表現為蛋白尿、水腫、腎功能進行性減退和衰竭，是糖尿病患者致殘和致死的主要原因之一。血管緊張 素轉換酶抑制劑(ACEI)對血管緊張素轉換酶（ACE）具有直接抑制作用，能抑制血管緊張素I轉換為血管緊張素Ⅱ，減慢有擴血管作用的緩激肽的降解，促 進前列腺素的釋放，有效減慢糖尿病患者腎功能的衰退，其代謝副作用較少。
現就ACEI在糖尿病腎病中的治療做如下綜述。
1  糖尿病腎病的形成機制
糖尿病腎�。―N）發病機制復雜，高血糖引發的腎臟血流動力學改變觸發腎素-血管緊張素系統（RAS）激活從而引起腎臟的一系列損傷是其發病基礎，目前認為腎臟局部RAS的激活，可能在DN的發生發展中起更重要的作用。
1.1 腎 素-血管緊張素系統  RAS系統由腎素(renin)、血管緊張素原(AGT)、血管緊張素轉換酶(ACE)、血管緊張素(Ang)I、II、Ⅲ及其 1、2型受體等組成，長期以來一直作為一種全身性的激素系統為人們所認識，后來的研究證實，在人體的心臟、腎臟、神經組織內含有局部的RAS，以自分泌、 旁分泌的形式發揮作用。腎臟近球細胞合成釋放腎素，水解肝臟合成的血管緊張素原產生Ang I，后者在肺循環經血管緊張素轉換酶作用下水解成為 AngII，AngII受到血漿或組織中的血管緊張素酶A的作用成為AngⅢ，AngII和AngⅢ與血管、平滑肌、腎上腺皮質及其它組織中的Ang受體 （ATl和AT2）結合，產生各種生理效應。
1.2 糖尿病腎病發病機制  人類腎小球、系膜細胞只含有ATl受體而無AT2受體， AngⅡ 通過與AT1受體結合發揮一系列致病作用：即通過血流動力學和非血流動力學效應致腎小球硬化及間質纖維化。AngⅡ激活AT1受體后具有選擇性收縮出球小 動脈致腎內跨膜壓增高的作用，腎小球內壓力增高，腎小球系膜細胞及內皮細胞增生，還可以獨立于血壓的作用導致腎小球血管平滑肌細胞肥厚增生，可促進硫酸肝 素糖蛋白轉運，降低基底膜濾過屏障負電荷和提高內皮細胞通透性，協同使尿蛋白排出增加；AngⅡ還可以刺激轉化生長因子β(TGF-β)等生長因子產生， 可通過對足細胞損傷，促使尿蛋白排出；AngⅡ還可以通過細胞凋亡機制誘導小管萎縮，參與腎臟病變。
早期糖尿病腎病有效干預可能逆轉腎臟病變，一旦出現蛋白尿，病變難以逆轉，如未有效治療最終將進展為終末期腎病（ESRD）。所以早期有效的治療是延緩DN進展為ESRD的關鍵。
2  ACEI的藥理作用
目前，ACEI已成為臨床上治療高血壓、慢性心功能不全、高血壓腎病、糖尿病腎病等疾病的重要藥物。在防治DN方面，已被美國糖尿病學會(ADA)和中華醫學會糖尿病分會制定的中國2型糖尿病防治指南推薦為糖尿病腎病治療的首選藥物，即使血壓正常，亦應該使用。
2.1 ACEI 的作用機制  ACEI的作用機制是(1)抑制AngII的形成以及局部的AngII合成減少，抑制醛固酮、內皮素與其它血管活性物質的釋放；(2)減少 血管舒素緩激肽(BK)降解，使激肽和前列腺素類增加，促使血管擴張，血壓下降；(3)抑制交感神經遞質釋放的作用。通過減少AngII作用于神經末梢的 突觸前膜釋放去甲腎上腺素，降低交感神經對心血管的張力，加強副交感神經的張力；(4)通過抗氧化與自由基清除作用，機制未明，故其臨床意義尚未肯定。
2.2 ACEI 保護糖尿病腎病機制  ACEI保護糖尿病腎病機制可能為：有效降低系統高血壓外減少尿蛋白排泄及延緩腎損害進展，發揮腎臟保護作用。降低血壓，降低腎小 球囊內壓力；相對擴張腎小球出球小動脈，進一步降低腎小球內壓力；抑制腎臟局部AngⅡ的產生和其介質的促系膜細胞生長增殖作用；抑制腎組織細胞因子如內 皮素和TGF-β等基因表達，減輕腎小球硬化；改善腎小球濾過膜的通透性，減少蛋白尿，從而在血流動力學效應和非血流動力學效應兩方面起到腎臟保護作用。 而有部分效應與降壓作用無關，故適用于合并高血壓或無高血壓的DN患者。
因此，ACEI可以減緩血壓正�；蚋哐獕旱�1型糖尿病患者的腎病進程，在2型糖尿病患者中，使用ACEI可保護并避免腎功能惡化，且這種作用不依賴降壓作 用。研究發現，ACEI可以不依賴血壓降低而減少蛋白尿，作用優于其他抗高血壓藥物。ACEI減少蛋白排泄的作用可以保護腎臟免受因蛋白重吸收引起腎小管 超負荷所致的促炎癥反應。此外還能改善胰島素抵抗，不引起電解質紊亂和脂質代謝改變，對中樞神經和植物神經功能沒有影響。
2.3 不良反應及預 防  ACEI的不良反應包括：①低血壓：RAS高度激活的病人可能出現低血壓而致“首劑現象”，宜從極小劑量開始，并密切監視，服藥后坐位或平臥休息半 小時。②腎功能惡化：多見于嚴重HF病人，應用時減少利尿劑劑量并采用低劑量ACEI，同時嚴密監測血漿肌酸酐和脲。③高血鉀：腎功能惡化、補鉀、使用保 鉀利尿劑，尤其是HF合并糖尿病時容易發生高血鉀，如血鉀≥5.5mmol/L，應停用ACEI。④咳嗽：其特點為刺激性干咳，我國患者發生較多，通常出 現在應用1個月內，在停用后1～2周消失，再次應用后幾天內再次出現，如咳嗽嚴重，應停用ACEI并選擇其他藥物。⑤血管性水腫：較罕見，由于可能有生命 危險，因此臨床上一旦疑為血管神經性水腫，患者應當終生避免應用任何一種ACEI，亦應謹慎選擇ARB。⑥其他不良反應：中性粒細胞減少、皮疹、味覺減退 與粘膜潰瘍等，均少見。
3  聯合用藥
2008年4月，歷時5年多的ONTARGET研究結果公布，此前，國際上對ACEI和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）聯合治療多 持贊同觀點，主要理論依據是ACEI和ARB聯合治療可以改變全身和腎小球血流動力學，更完全地阻斷血管緊張素Ⅱ的作用，ARB使AT1受體全失 活，ACEI減少血管緊張素Ⅱ結合到AT1和AT2受體的數量，AT1和AT2受體同時被抑制，有效地阻止了單核細胞浸潤、NF-KB的激活、前炎癥基因 的過多表達，從而發揮了降低蛋白尿的作用。在此基礎上，國內外學者做了大量的前期實驗，這些實驗基本為小樣，本研究隨訪期短，不足以證明ACE I和 ARB聯合治療具有獨立于降壓作用以外的腎保護作用，需要進一步評價。而ONTARGET研究證明，在心血管病、糖尿病高危患者中，ACEI與ARB聯合 治療明顯增加了腎功能損害危險，且無額外的獲益。因此，ACEI與ARB聯合使用應當慎重。
血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)對血管緊張素轉 換酶（ACE）具有直接抑制作用，能抑制血管緊張素I轉換為血管緊張素Ⅱ，減慢有擴血管作用的緩激肽的降解，促進前列腺素的釋放，可能有調節血管舒縮中樞 作用和直接擴血管作用，有效的降低血壓，減慢高血壓和糖尿病患者腎功能的衰退，其代謝副作用較少。自1981年用于臨床以來，發展很 快，新的作用機制發現越來越多，臨床擴展用于多種疾病也有較好的療效，已被多個歐美權威學會的指南明確推薦為高血壓和(或)糖尿病腎病及慢性心功能不全的 首選治療及保護腎臟的藥物。因此臨床上，糖尿病伴有微量蛋白尿或大量蛋白尿、高血壓的患者應盡早使用ACEI類藥物并有效預防不良反應的發生。
參 考 文 獻
[1] 陳修．心血管藥理學：第二版.北京：人民衛生出版社，1997：225.
[2] 劉顯倫,肖慶貴.ACEI的臨床應用及注意事項[J].醫藥創新研究,2007,4(8):115.