ACEI在糖尿病腎病中的應(yīng)用

【摘要】 糖尿病腎病（DN）是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、腎功能進(jìn)行性減退和衰竭，是糖尿病患者致殘和致死的主要原因之一。血管緊張 素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）具有直接抑制作用，能抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，減慢有擴(kuò)血管作用的緩激肽的降解，促 進(jìn)前列腺素的釋放，有效減慢糖尿病患者腎功能的衰退，其代謝副作用較少。
現(xiàn)就ACEI在糖尿病腎病中的治療做如下綜述。
1  糖尿病腎病的形成機(jī)制
糖尿病腎病（DN）發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，高血糖引發(fā)的腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變觸發(fā)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活從而引起腎臟的一系列損傷是其發(fā)病基礎(chǔ)，目前認(rèn)為腎臟局部RAS的激活，可能在DN的發(fā)生發(fā)展中起更重要的作用。
1.1 腎 素-血管緊張素系統(tǒng)  RAS系統(tǒng)由腎素(renin)、血管緊張素原(AGT)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、血管緊張素(Ang)I、II、Ⅲ及其 1、2型受體等組成，長(zhǎng)期以來(lái)一直作為一種全身性的激素系統(tǒng)為人們所認(rèn)識(shí)，后來(lái)的研究證實(shí)，在人體的心臟、腎臟、神經(jīng)組織內(nèi)含有局部的RAS，以自分泌、 旁分泌的形式發(fā)揮作用。腎臟近球細(xì)胞合成釋放腎素，水解肝臟合成的血管緊張素原產(chǎn)生Ang I，后者在肺循環(huán)經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶作用下水解成為 AngII，AngII受到血漿或組織中的血管緊張素酶A的作用成為AngⅢ，AngII和AngⅢ與血管、平滑肌、腎上腺皮質(zhì)及其它組織中的Ang受體 （ATl和AT2）結(jié)合，產(chǎn)生各種生理效應(yīng)。
1.2 糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制  人類腎小球、系膜細(xì)胞只含有ATl受體而無(wú)AT2受體， AngⅡ 通過(guò)與AT1受體結(jié)合發(fā)揮一系列致病作用：即通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)和非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)致腎小球硬化及間質(zhì)纖維化。AngⅡ激活A(yù)T1受體后具有選擇性收縮出球小 動(dòng)脈致腎內(nèi)跨膜壓增高的作用，腎小球內(nèi)壓力增高，腎小球系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增生，還可以獨(dú)立于血壓的作用導(dǎo)致腎小球血管平滑肌細(xì)胞肥厚增生，可促進(jìn)硫酸肝 素糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，降低基底膜濾過(guò)屏障負(fù)電荷和提高內(nèi)皮細(xì)胞通透性，協(xié)同使尿蛋白排出增加；AngⅡ還可以刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)等生長(zhǎng)因子產(chǎn)生， 可通過(guò)對(duì)足細(xì)胞損傷，促使尿蛋白排出；AngⅡ還可以通過(guò)細(xì)胞凋亡機(jī)制誘導(dǎo)小管萎縮，參與腎臟病變。
早期糖尿病腎病有效干預(yù)可能逆轉(zhuǎn)腎臟病變，一旦出現(xiàn)蛋白尿，病變難以逆轉(zhuǎn)，如未有效治療最終將進(jìn)展為終末期腎病（ESRD）。所以早期有效的治療是延緩DN進(jìn)展為ESRD的關(guān)鍵。
2  ACEI的藥理作用
目前，ACEI已成為臨床上治療高血壓、慢性心功能不全、高血壓腎病、糖尿病腎病等疾病的重要藥物。在防治DN方面，已被美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)制定的中國(guó)2型糖尿病防治指南推薦為糖尿病腎病治療的首選藥物，即使血壓正常，亦應(yīng)該使用。
2.1 ACEI 的作用機(jī)制  ACEI的作用機(jī)制是(1)抑制AngII的形成以及局部的AngII合成減少，抑制醛固酮、內(nèi)皮素與其它血管活性物質(zhì)的釋放；(2)減少 血管舒素緩激肽(BK)降解，使激肽和前列腺素類增加，促使血管擴(kuò)張，血壓下降；(3)抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放的作用。通過(guò)減少AngII作用于神經(jīng)末梢的 突觸前膜釋放去甲腎上腺素，降低交感神經(jīng)對(duì)心血管的張力，加強(qiáng)副交感神經(jīng)的張力；(4)通過(guò)抗氧化與自由基清除作用，機(jī)制未明，故其臨床意義尚未肯定。
2.2 ACEI 保護(hù)糖尿病腎病機(jī)制  ACEI保護(hù)糖尿病腎病機(jī)制可能為：有效降低系統(tǒng)高血壓外減少尿蛋白排泄及延緩腎損害進(jìn)展，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。降低血壓，降低腎小 球囊內(nèi)壓力；相對(duì)擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，進(jìn)一步降低腎小球內(nèi)壓力；抑制腎臟局部AngⅡ的產(chǎn)生和其介質(zhì)的促系膜細(xì)胞生長(zhǎng)增殖作用；抑制腎組織細(xì)胞因子如內(nèi) 皮素和TGF-β等基因表達(dá)，減輕腎小球硬化；改善腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性，減少蛋白尿，從而在血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)兩方面起到腎臟保護(hù)作用。 而有部分效應(yīng)與降壓作用無(wú)關(guān)，故適用于合并高血壓或無(wú)高血壓的DN患者。
因此，ACEI可以減緩血壓正常或高血壓的1型糖尿病患者的腎病進(jìn)程，在2型糖尿病患者中，使用ACEI可保護(hù)并避免腎功能惡化，且這種作用不依賴降壓作 用。研究發(fā)現(xiàn)，ACEI可以不依賴血壓降低而減少蛋白尿，作用優(yōu)于其他抗高血壓藥物。ACEI減少蛋白排泄的作用可以保護(hù)腎臟免受因蛋白重吸收引起腎小管 超負(fù)荷所致的促炎癥反應(yīng)。此外還能改善胰島素抵抗，不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝改變，對(duì)中樞神經(jīng)和植物神經(jīng)功能沒(méi)有影響。
2.3 不良反應(yīng)及預(yù) 防  ACEI的不良反應(yīng)包括：①低血壓：RAS高度激活的病人可能出現(xiàn)低血壓而致“首劑現(xiàn)象”，宜從極小劑量開(kāi)始，并密切監(jiān)視，服藥后坐位或平臥休息半 小時(shí)。②腎功能惡化：多見(jiàn)于嚴(yán)重HF病人，應(yīng)用時(shí)減少利尿劑劑量并采用低劑量ACEI，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血漿肌酸酐和脲。③高血鉀：腎功能惡化、補(bǔ)鉀、使用保 鉀利尿劑，尤其是HF合并糖尿病時(shí)容易發(fā)生高血鉀，如血鉀≥5.5mmol/L，應(yīng)停用ACEI。④咳嗽：其特點(diǎn)為刺激性干咳，我國(guó)患者發(fā)生較多，通常出 現(xiàn)在應(yīng)用1個(gè)月內(nèi)，在停用后1～2周消失，再次應(yīng)用后幾天內(nèi)再次出現(xiàn)，如咳嗽嚴(yán)重，應(yīng)停用ACEI并選擇其他藥物。⑤血管性水腫：較罕見(jiàn)，由于可能有生命 危險(xiǎn)，因此臨床上一旦疑為血管神經(jīng)性水腫，患者應(yīng)當(dāng)終生避免應(yīng)用任何一種ACEI，亦應(yīng)謹(jǐn)慎選擇ARB。⑥其他不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少、皮疹、味覺(jué)減退 與粘膜潰瘍等，均少見(jiàn)。
3  聯(lián)合用藥
2008年4月，歷時(shí)5年多的ONTARGET研究結(jié)果公布，此前，國(guó)際上對(duì)ACEI和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）聯(lián)合治療多 持贊同觀點(diǎn)，主要理論依據(jù)是ACEI和ARB聯(lián)合治療可以改變?nèi)�身和腎小球血流動(dòng)力學(xué)，更完全地阻斷血管緊張素Ⅱ的作用，ARB使AT1受體全失 活，ACEI減少血管緊張素Ⅱ結(jié)合到AT1和AT2受體的數(shù)量，AT1和AT2受體同時(shí)被抑制，有效地阻止了單核細(xì)胞浸潤(rùn)、NF-KB的激活、前炎癥基因 的過(guò)多表達(dá)，從而發(fā)揮了降低蛋白尿的作用。在此基礎(chǔ)上，國(guó)內(nèi)外學(xué)者做了大量的前期實(shí)驗(yàn)，這些實(shí)驗(yàn)基本為小樣，本研究隨訪期短，不足以證明ACE I和 ARB聯(lián)合治療具有獨(dú)立于降壓作用以外的腎保護(hù)作用，需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)。而ONTARGET研究證明，在心血管病、糖尿病高危患者中，ACEI與ARB聯(lián)合 治療明顯增加了腎功能損害危險(xiǎn)，且無(wú)額外的獲益。因此，ACEI與ARB聯(lián)合使用應(yīng)當(dāng)慎重。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn) 換酶（ACE）具有直接抑制作用，能抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，減慢有擴(kuò)血管作用的緩激肽的降解，促進(jìn)前列腺素的釋放，可能有調(diào)節(jié)血管舒縮中樞 作用和直接擴(kuò)血管作用，有效的降低血壓，減慢高血壓和糖尿病患者腎功能的衰退，其代謝副作用較少。自1981年用于臨床以來(lái)，發(fā)展很 快，新的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多，臨床擴(kuò)展用于多種疾病也有較好的療效，已被多個(gè)歐美權(quán)威學(xué)會(huì)的指南明確推薦為高血壓和(或)糖尿病腎病及慢性心功能不全的 首選治療及保護(hù)腎臟的藥物。因此臨床上，糖尿病伴有微量蛋白尿或大量蛋白尿、高血壓的患者應(yīng)盡早使用ACEI類藥物并有效預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。
參 考 文 獻(xiàn)
[1] 陳修．心血管藥理學(xué)：第二版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1997：225.
[2] 劉顯倫,肖慶貴.ACEI的臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng)[J].醫(yī)藥創(chuàng)新研究,2007,4(8):115.