異甘草素的藥理作用研究

摘要】  　　異甘草素（isoliquiritigenin）為甘草中異黃酮類化合物，近年來其廣泛藥理活性備受關(guān)注。文章對異甘草素國內(nèi)外藥理活性研究文獻進行了綜述。異甘草素有抗腫瘤、抗氧化、抗炎等作用，并能擴張動脈，對心臟和腦有保護作用。

【關(guān)鍵詞】  異甘草素　 藥理作用　 異黃酮　 甘草

　　Abstract：Isoliquiritigenin, an isoflavone extracted from the traditional Chinese herb, Glycyrrhiza uralensis Fisch, has extensive pharmacological activities. This article reviewed the pharmacological studies of isoliquiritigenin focused on its potent anti-tumor effects, anti-oxidative effects, anti-allergic effects,  and the heart and brain protective effects, and so on.

　　Key words：Isoliquiritigenin;   Pharmacological activity;   Isoflavone;   Glycyrrhiza uralensis fisch
   
　　甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.為多年生草本豆科植物，生于向陽干燥的鈣質(zhì)草原、河岸砂質(zhì)土等地，主產(chǎn)于內(nèi)蒙古、新疆、甘肅等省，新疆地區(qū)目前發(fā)現(xiàn)的野生甘草品種有9個，占全球22種的41%，新疆甘草資源供給量占到了全國的70%以上，是我國野生甘草種類最多、蘊藏量最豐富的地區(qū)之一［1］。甘草以根和根莖入藥，秋季采挖，除去莖基、枝叉、須根等，截成適當長短的段，曬至半干，打成小捆，再曬至全干，也有切成片的，亦有將外面栓皮削去者，稱為“粉草”�！吨袊�藥典》Ⅰ部2005年版還收錄了光果甘草Glycyrrhiza glabra L.和膨果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.，新疆均有分布。

    甘草的根和根莖含三萜皂苷，如甘草酸，即甘草甜素，是甘草次酸的二葡萄糖醛酸苷，為甘草的甜味成分。從甘草根的水解產(chǎn)物中分離出18α-甘草次酸；還分離出多種黃酮成分，其中有甘草素（即4、5-二羥基雙氫黃酮）、異甘草素（2、2、4-三羥基查耳酮），甘草苷（即甘草素4-β-葡萄糖苷）、新甘草苷（即甘草素-7-β-葡萄糖苷）、新異甘草苷（即異甘草素-4-β-葡萄糖苷），還有甘草查爾酮A和甘草查爾酮B。
   
　　異甘草素（isoliquiritigenin）是一種異黃酮類化合物（結(jié)構(gòu)式如圖1），為黃色針狀結(jié)晶, 難溶于水, 溶于極性小的溶劑, 如乙醚、氯仿等；存在于豆科植物甘草［2］的根，鷹嘴豆Cicer arietinum L.的幼苗、豆芽，紅芪Radix Hedysari［3］，黃芪Radix Astragali［3］、滇黃精Polygonatum kingianum的根［4］，串果藤Sinofranchetia chinensis［5］、香殊蘭Crinum bulbispermum的球莖［6］等。這使工業(yè)化提取、藥理實驗、毒性實驗、臨床研究以及利用異甘草素研制新藥成為可能。
   
　　已有研究表明異甘草素具有較為廣泛的藥理活性。為進一步開發(fā)利用異甘草素，本文結(jié)合國內(nèi)外最新研究，綜述了其各方面藥理作用。

　　1  抗腫瘤作用

　　1.1  對誘癌劑和促癌劑的抑制作用據(jù)報道，異甘草素可以抑制致癌劑的致癌作用，其中12-O-十四烷酰佛波醋酸酯-13 (TPA) 、7-溴甲苯-a-蒽 (BrMBA)、氧化偶氮甲烷(azoxymethane)、金屬鎘等都可誘發(fā)腫瘤的發(fā)生。Baba M等［7］用氧化偶氮甲烷誘導(dǎo)小鼠變異結(jié)腸腺窩病灶模型，也證明了異甘草素可能是一種潛在的結(jié)腸癌的化學(xué)預(yù)防劑。Kim SC等［8］報道異甘草素通過抑制Bad易位于線粒體，降低線粒體內(nèi)Bal(xl)和細胞色素C的表達，減少多聚(ADP-核糖)聚合酶的清除，來實現(xiàn)其對鎘（Cd）誘導(dǎo)細胞凋亡的保護作用。Chin YW等［2］研究發(fā)現(xiàn)在給藥300mg/kg 異甘草素，可降低二甲肼（1,2-dimethylhydrazine）誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸和肺癌的發(fā)病率。

　　1.2  對癌細胞的抗增殖和誘導(dǎo)凋亡作用細胞凋亡（apoptosis）又稱程序性細胞死亡（programmed cell death），是一種主動性的細胞自殺行為。正常情況下，細胞的增殖與凋亡保持著一種平衡關(guān)系，一旦這種平衡關(guān)系遭到破壞，就可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，利用藥物誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡也是近年來腫瘤學(xué)研究的熱點。Iwashita K等［9］采用Hoechst 33258染色法和瓊脂凝膠電泳法，觀察到細胞凋亡的典型現(xiàn)象：核濃集和核DNA的斷裂，證實了異甘草素可誘導(dǎo)小鼠黑色素瘤細胞系4A5細胞的凋亡，其作用機制是阻止葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運和促進Bax的表達。Ma J等［10］發(fā)現(xiàn)異甘草素可使鈣濃度增高和線粒體膜電位降低，誘導(dǎo)胃癌MGC-803細胞的凋亡。
   
　　細胞周期與腫瘤細胞的生長、增殖分化等有密切關(guān)系。Kanazawa M等［11］報道前列腺癌細胞系DU145和LNCaP細胞和異甘草素共培養(yǎng)，細胞周期停滯在S和G2/M期，Western Blot研究發(fā)現(xiàn)GADD153 mRNA 和細胞周期阻滯相關(guān)的蛋白的表達增加。Ii T等［12］經(jīng)流式細胞計數(shù)技術(shù)測定異甘草素使人肺癌細胞A549細胞周期停滯在G2/M期，CDNA微陣列技術(shù)和RT-PCR技術(shù)測定P21 (CIP1/WAF1)的表達水平增加，P21是一種周期素依賴性激酶抑制劑。Maggiolini M等［13］發(fā)現(xiàn)異甘草素不僅有抗腫瘤活性，還可以通過雌激素受體α依賴性的促進乳腺癌的生長，為進一步揭示這一矛盾的現(xiàn)象，研究者采用對激素敏感性的人乳腺癌細胞MCF-7和不依賴甾類的Hela細胞作為研究對象，研究發(fā)現(xiàn)異甘草素的抗增殖作用有雙向性：在低中濃度下，其有轉(zhuǎn)錄活性，可刺激MCF-7細胞的增殖；然而，高濃度的異甘草素有細胞毒性，即使對甾體激素受體不敏感的Hela細胞，其作用也很明顯，而這與異甘草素下調(diào)雌激素受體α蛋白的表達和上調(diào)pS2mRNA的含量是密切相關(guān)的。
   
　　P53蛋白具有廣泛的腫瘤抑制作用，如可使細胞滯留于G1、G2期，促使DNA損傷后的修復(fù)等。Hsu YL等［14］發(fā)現(xiàn)異甘草素是通過P53基因和Fas/FasL細胞凋亡系統(tǒng)來實現(xiàn)對肺癌細胞A549的增殖的；隨后的實驗發(fā)現(xiàn)，10.51 μg/ml的異甘草素可激活caspase導(dǎo)致人肝癌細胞的凋亡，其機制是通過增量調(diào)節(jié)IκB-α在細胞質(zhì)的表達，減少IκB-α在細胞核中的水平，同時抑制Bcl-XL和c-IAP1/2蛋白的表達［15］；進一步研究發(fā)現(xiàn)異甘草素還可增量調(diào)節(jié)P53，p21/WAF1，F(xiàn)as/APO-1 受體，F(xiàn)as ligand, Bax和NOXA，且當P53功能減弱時，p21/WAF1, Fas/APO-1 受體，F(xiàn)as ligand, Bax和NOXA生成量相應(yīng)減少，P53活性被阻滯時，肝癌細胞對異甘草素有很強的耐藥性［16］。

    變異結(jié)腸腺窩病灶(ACF)是目前結(jié)直腸癌發(fā)生過程中可在光鏡下觀察到的最小最早期的大腸黏膜病變，ACF存在組織病理學(xué)、分子遺傳學(xué)、生物化學(xué)及免疫組織化學(xué)方面的改變,現(xiàn)在普遍認為ACF是癌前病變，在臨床及抗腫瘤藥物篩選等方面具有重要意義。Takahashi T等［17］研究發(fā)現(xiàn)異甘草素可降低COX-2的表達來減少PGE2的生成量，誘導(dǎo)產(chǎn)生一氧化氮合酶來減少NO的生成量，抑制小鼠和人結(jié)腸癌細胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡。此外，在F344大鼠結(jié)腸體內(nèi)實驗中，可抑制腫瘤前的變異結(jié)腸腺窩病灶的生長。

    Chowdhury SA等［18］研究了11種化合物對人4種腫瘤細胞（鱗狀細胞癌HSC-2, HSC-3，下頜腺癌細胞HSG，前髓細胞性白血病細胞HL-60）的腫瘤細胞特異性毒性和對3種正�？谇患毎�的細胞毒性，異甘草素對腫瘤細胞有很大的細胞毒性（和正常細胞相比），其中對HSC-2、HL-60的細胞毒性較強。
   
　　Smac/DIABLO是一種新近發(fā)現(xiàn)的線粒體膜間蛋白,與細胞色素C一樣也是caspase的線粒體激活因子。在細胞凋亡中，Smac/DIABLO通過解除凋亡抑制蛋白(IAPs)對caspase-3、7和9的抑制作用而發(fā)揮促凋亡作用。在腫瘤細胞凋亡中，Smac/DIABLO可以通過其N或C末端促進腫瘤細胞凋亡、增強腫瘤免疫及影響腫瘤細胞周期等機制抗腫瘤，這決定其在腫瘤治療中具有較好的應(yīng)用前景。Jung JI等［19］研究發(fā)現(xiàn)異甘草素可擾亂線粒體膜的電勢，釋放細胞色素C和Smac/DIABLO，同時激活caspase-9等，來誘導(dǎo)前列腺癌細胞DU145的凋亡。ErbB3屬于酪氨酸激酶受體，可以傳遞表皮生長因子家族的信號，Jung JI等［20］經(jīng)研免疫沉淀法和免疫蛋白印跡法證實異甘草素可抑制HRG-β誘導(dǎo)ErbB3的酪氨酸磷酸化，以及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)基因調(diào)節(jié)亞單位對ErbB3的補充和Akt磷酸化，抑制ErbB3信號和PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來抑制前列腺癌細胞的增殖。

　　1.3  誘導(dǎo)腫瘤逆轉(zhuǎn)作用我們課題組最近對異甘草素誘導(dǎo)HL-60細胞向單核細胞分化進行了研究，發(fā)現(xiàn)濃度低于10 μg/ml時，異甘草素雖明顯抑制腫瘤細胞增殖，但并未殺死腫瘤細胞，經(jīng)異甘草素處理72 h后，HL-60細胞胞核變小，核漿比例縮小，出現(xiàn)腎形核，染色質(zhì)致密變粗，核仁減少或消失；細胞膜單核細胞標志抗原CD11b和CD14的表達增加；TPA誘導(dǎo)的NBT還原能力增強；表明HL-60細胞向成熟粒系分化［21］。說明異甘草素具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞惡性表型，使腫瘤細胞重新分化為正常細胞的能力。

　　2 抗氧化作用

    孔令東等［22］研究發(fā)現(xiàn)，木通科植物串果藤S inofranchetia chinensis莖的甲醇提取物在體外能控制黃嘌呤氧化酶的活性，以生物測定為導(dǎo)向進一步分離純化得到的甘草素和異甘草素，是其主要的黃嘌呤氧化酶抑制劑。異甘草素的IC50為55.8 mmol/L，對酶的抑制作用類型均屬于混合型，異甘草素的Ki和KI分別為17.4 mmol/L 和81.9mmol/L。章道華等［23］以CCl4誘導(dǎo)大鼠急性肝損傷模型，酶學(xué)測定各組大鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和超氧化物歧化酶活性，以及肝組織丙二醛、谷胱甘肽、谷胱甘肽過氧化物酶含量，發(fā)現(xiàn)異甘草素對大鼠化學(xué)性肝損傷具有顯著的保護作用，其機制與清除肝組織中的自由基和抗脂質(zhì)過氧化等作用有關(guān)。Chin YW 等［24］利用過(氧化)亞硝酸鹽抗氧化實驗驗證了異甘草素有很強的抗氧化活性。筆者［21］在研究異甘草素誘導(dǎo)HL-60細胞分化的過程中，發(fā)現(xiàn)異甘草素可以顯著抑制HL-60細胞內(nèi)活性氧的生成，而這與異甘草素誘導(dǎo)HL-60細胞逆轉(zhuǎn)活性是一致的，提示細胞內(nèi)活性氧的變化可能是導(dǎo)致細胞分化的一個重要原因，有待進一步的研究證實。

　　3 抗炎作用
       
　　異甘草素是一種醛糖還原酶抑制劑，異甘草素通過抑制環(huán)氧合酶、脂氧合酶、過氧化物酶的活性，來抗血小板凝集，起到抗炎作用。細胞表面的細胞間粘附分子（ICAM-1）和血管細胞粘附分子（VCAM-1）在免疫調(diào)節(jié)和抗炎反應(yīng)中，起著重要的作用，而異甘草素可降低ICAM-1 和VCAM-1的表達，起到抗炎的作用，其活性部位可能在于4-OH、苯環(huán)與相鄰共軛酮基的共面性［25］。Kumar S［26］和Kwon HM等［27］深入地研究了異甘草素的抗炎機制：①異甘草素通過阻斷ICAM-1 、VCAM-1、和E-selectin(選擇蛋白)的表達，來抑制TNF-a誘導(dǎo)的中性粒細胞對內(nèi)皮細胞層的粘附；②異甘草素通過阻止IκB的磷酸化和降解，來抑制NF-κB的易位和激活；③活性氧的氧化應(yīng)激可調(diào)節(jié)NF-κB的激活，來調(diào)節(jié)TNF-α信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)，異甘草素可抑制TNF-α誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞中活性氧的生成，達到抗炎作用。
　　4 對心血管和氣管的作用

    馮斯婷等［28］研究了異甘草素對豚鼠心室肌細胞L型鈣電流的影響，發(fā)現(xiàn)在0.1～100 μmol/L范圍內(nèi)異甘草素呈濃度及頻率依賴性地抑制心肌細胞L型鈣電流(ICa-L)傳導(dǎo)，其阻滯效應(yīng)是通過與Ca-L通道的激活、失活和恢復(fù)動力學(xué)有關(guān)的不同位點發(fā)生作用減慢通道的激活、加快其失活，并且延長其失活后恢復(fù)的時間。異甘草素還具有頻率依賴性阻滯，這一點可用它對通道的激活和失活態(tài)的親和力解釋，當刺激頻率越大時，單位時間內(nèi)通道被激活和失活的次數(shù)越多、鉗制脈沖間的靜止期越短，藥物與通道受體作用位點結(jié)合的幾率增加，從而使通道恢復(fù)到靜息態(tài)的量減少,因此作用于激活態(tài)或失活態(tài)的藥物隨刺激頻率加快與通道結(jié)合率上升，阻滯作用加強。這可能是異甘草素只對快速型心律失常有效的機制之一。Wegener JW等［29］研究發(fā)現(xiàn)異甘草素抑制了心肌細胞內(nèi)磷酸二酯酶的活性，導(dǎo)致心肌收縮力、L-型鈣電流和細胞內(nèi)鈣濃度增加。An W等［30］報道了異甘草素可減輕缺血-再灌注對心臟的損傷，可顯著減輕再灌注導(dǎo)致的心率失常和心肌梗塞的面積，其機制是通過激活JAK2/STAT3誘導(dǎo)金屬硫蛋白表達量的增加。

    劉斌等［31］研究表明異甘草素可能通過非競爭性鈣拮抗作用松弛豚鼠氣管平滑肌。異甘草素能明顯抑制高鉀去極化引起的氣管條收縮，說明異甘草素對經(jīng)膜上電壓依賴性鈣通道內(nèi)流的鈣離子可能有抑制作用。Zhan C等［32］研究發(fā)現(xiàn)異甘草素對大鼠的大腦中動脈暫時阻塞誘導(dǎo)的局灶性缺血有保護作用，當大腦局部缺血時，新陳代謝產(chǎn)生的能量減少，同時產(chǎn)生過量的活性氧，從而導(dǎo)致大腦的損傷，而異甘草素可以維持Na+-K+-ATP酶活性，改善新陳代謝，與其抗氧化能力有關(guān)。

　　5 小結(jié)和展望

    近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展和日臻完善， 異甘草素的藥理研究將越來越深入，異甘草素作用的分子靶位有望被最終確定，可為傳統(tǒng)中藥甘草的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)，同時異甘草素也有望被開發(fā)成臨床用藥，但野生甘草資源的日益枯竭使得異甘草素的大規(guī)模開發(fā)困難重重，應(yīng)當大力開展甘草的人工種植以及異甘草素的人工合成研究，以保證其充足的原料供應(yīng)。

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