固體脂質納米粒的研究概述

【摘要】  目的  從固體脂質納米載體的制備和劑型應用等方面闡述其研究進展情況。  方法  以國內外大量有代表性的論文為依據進行分析、歸納整理。  結果  固體脂質納米粒的多種制備方法各有優缺點，以高壓乳化法、微乳法較好，其低毒、靶向性好、緩控釋藥物能力強等優點決定其在劑型應用方面有很大潛力。  結論  固體脂質納米粒是一種有巨大發展前景的新型給藥系統。
【關鍵詞】  固體脂質納米粒   制備方法   給藥途徑   綜述
        藥 物載體輸送系統亞微粒(如微乳、微球、脂質體、藥質體)的研究已成為藥物新劑型研究中非常活躍的領域。納米粒又稱毫微粒，是一類由天然或合成的高分子材料 制成的納米級固態膠體顆粒，粒徑為10-1000nm，分為納米球和納米囊。藥物可包埋或溶解在納米粒的內部，也可吸附或偶合在其表面。其既能改變藥物的 釋放速度，又能影響藥物的體內分布、提高生物利用度。制備納米粒的材料較多，大致可分為聚合物和脂質材料，前者制成的納米粒稱為聚合物納米粒 (polymeric nanoparticles)，后者稱為固體脂質納米粒(solid lipidnanoparticles，SLN)。SLN具 有生理相容性好、可控制藥物釋放及良好的靶向性等優點。
        1  載藥納米粒的種類
        1.1 納米脂質體
        脂 質體(脂質小囊)最早是指天然脂類化合物懸浮在水中形成的具有雙層封閉的泡囊，現在可人工合成的一種具有同生物膜性質類似的磷質雙分子層結構載體。親脂性 藥物可包封于脂質雙層膜中，親水性藥物則溶解于水相內核中。脂質體具有可保護藥物免受降解，達到靶向部位和減少毒副作用等優點，同時脂質體膜易破裂、藥物 易滲漏、包封率低、釋藥快等也是其存在的缺陷。納米脂質體的制備方法主要有超聲分散法、逆相蒸發法等，張磊等[1]用逆相蒸發一超聲法制備了胰島素納米脂 質體，平均粒徑為83.3nm，包封率78.5％。
        1.2 聚合物納米粒
        其由天然大分子材料或合成 的聚合物材料，用分散單體的聚合法或聚合物的分散法制備而成。如聚丙烯酰胺類、聚氰基丙烯酸烷酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。聚合物系統的特點是便于化 學修飾，包括嵌段和梳狀聚合物的合成。聚合物納米粒的問題是制備過程中的有機溶劑殘留，聚合物毒性和缺乏大規模的生產方式。其制備方法有聚合反應法、超臨 界流體技術、鹽析或乳化分散法等等。
        1.3 固體脂質納米粒
        SLN是以多種類脂材料如脂肪酸、脂肪 醇及磷脂等為載體將藥物包裹于類脂材料中制成固體顆粒。SLN具有一定的緩釋作用，主要適用于難溶性藥物的包裹，被用作靜脈注射或局部給藥達到靶向定位和 控釋作用的載體，能避免藥物的降解和泄漏。它也具備毒性低、能大規模生產的優點。SLN主要適用于親脂性藥物，用于親水性藥物時存在包封率較低的缺陷。
        2  SLN的制備方法
        2.1高速剪切勻質和超聲法
        這兩種方法是最早用來制備SLN的方法，它們操作簡單、應用廣泛，其缺點是分散性能不好，超聲時易被金屬污染，因此限制了它們的應用。
        2.2高壓乳勻法
        它是制備SLN可靠而有力的技術[2]。它可分為冷乳勻法和熱乳勻法。
        2.2.1 冷乳勻法
        將 藥物溶解于熔融脂質材料中，固化后在液氮或干冰冷卻下研磨到微米級尺寸，分散于含有表面活性劑的水相中，在低于脂質材料熔點溫度下進行高壓乳勻。楊時成等 [3]人用高壓乳勻法研制的喜樹堿固體脂質納米粒，其平均粒徑為196.8NM，載藥量為4.77％，包封率為99.51％。
        2.2.2 熱乳勻法
        將 脂質材料加熱熔化，加入藥物，熔融液分散于含有表面活性劑的水相中，然后通過高壓乳勻機循環乳化，冷至室溫或以下即得。SLN粒徑與勻化壓力和乳勻次數有 關，一般來說，溫度越高，由于內相的粘度降低，SLN粒徑越小，但同時高溫也使藥物和載體的降解增加。
        2.3 溶劑揮發法
        將 脂質材料溶于與水不相混溶的有機溶劑。(如環己烷、氯仿)中，然后在水相中乳化，揮發溶劑，脂質在水介質中沉淀形成固體納米粒。此法的優點是可以避免加 熱，缺點是有機溶劑的殘留使藥物有潛在毒性。應曉英等[4]用此法制得卡馬西平硬脂酸固體脂質納米粒，平均粒徑120.04±9.8nm，包封率 89.8％，具有明顯的緩釋作用。
        2.4 溶劑分散法
        將脂質在一定溫度下溶于有機溶劑，然后倒人酸 性(調節zata電位)水相中，得到凝聚的SLN，離心分離即可。張惠宏等[5]叫用該法制備了丙酸倍氯米松固體脂質納米粒，雖在最初3h有藥物的突釋現 象，但在隨后4h藥物的釋放明顯緩慢，每天釋放約為藥物總量的6％，實現藥物的控釋。
        2.5 微乳法
        微 乳法制備SLN通常先將脂質載體加熱熔化，加入藥物、乳化劑、輔助乳化劑和溫水制成外觀透明、熱力學穩定的o/w型微乳，然后在攪拌條件下將微乳分散于冷 水(2-3℃)中，即可形成SLN分散體系，所獲得SLN的小顆粒尺寸是由微乳膠粒沉淀而成并非機械攪拌所致。其缺點是稀釋步驟使得所制備SLN含量相對 于其他無稀釋步驟的方法要低。
     3  SLN給藥途徑的研究
        3.1 注射給藥
        SLN主要被制成膠體溶液或凍干粉針后靜注 給藥，達到緩釋、延長藥物在循環系統的停留時間等目的。楊時成等將喜樹堿(CA)制成Poloxamer188包衣的固體脂質納米粒混懸液，靜脈注射后的 結果為CA—SLN對心、腦有較好的靶向性和緩釋作用，同時還降低CA對腎臟的毒性副作用。研究表明，SLN的毒性比聚乳酸／羥基乙酸納米粒的毒性低 90％，比聚氰基丙稀酸納米粒的毒性低99％，適于用作靜脈給藥系統的藥物載體[6]。
        3.2 SLN的局部給藥
        研究表明，SLN固體顆粒本身就具有對紫外吸收作用。當SLN包封在系統物理防曬時，配方會顯示出防曬效果的協同作用。同時可避免防曬分子滲透人皮膚所產生的發炎現象，從而顯現出SLN在化妝品領域廣大的發展前景。
        3.3 口服給藥
        SLN 可用噴霧干燥或冷凍干燥法制成粉末添加到片劑基材中，制備丸劑時，SLN分散體可作為壓模時的潤滑劑，也可直接填充于硬膠囊或軟膠囊中。于波濤等通過比較 自制的氟尿嘧啶類酯納米粒凍干針劑和商用氟尿嘧啶注射液在兔體內的藥時過程均符合二室模型，但在藥物動力學參數上存在明顯差異，從而提示藥物制成SLN后 可以顯著改變藥物在體內的分布，最終達到靶向給藥的目的。
        3.4 SLN的肺部給藥
        SLN可用噴霧 干燥法制成粉末，用于肺部干粉吸人用藥。藥物從肺部釋放的主要優點是可控制釋放曲線。可考慮靶向肺巨噬細胞，因為肺部的顆粒很容易被肺部巨噬細胞獲得。此 外，還有透皮給藥、眼部給藥等，由于靜脈注射給藥對粒徑的要求較高，使得它成為最有前途也是最具挑戰性的給藥途經。
        4  結論
        雖然SLN在載藥量、穩定性等方面尚存在一些問題，但其作為一種很有希望的新型載體系統，目前還處于研究階段，其在靶向和緩控釋方面仍是非常有吸引力的，相信它的發展和完善必將會使人類傳統用藥發生一場 全新變革。
參 考 文 獻
[1]張磊，平其能，郭建新等．中國藥科大學學報，2001，32(1)：25.
[2]Jahmke S．The theory of high pressure homogenization[M]．in：Muller RH，Benita S，Emulsion and nanosuspen?sions for the formulation of poorly soluble drugs．MedpharnlScientificPublishers．Stuttgart，B Bohm(Eds)，1998．177.
[3]楊時成，朱家壁，梁秉文等．喜樹堿固體脂質體納米粒的研究[J]．藥學學報，1999，32(2)：146.
[4]應曉英，胡富強，袁弘．卡馬西平硬脂酸固體脂質納米粒的制備與理化性質研究[J]．中國醫藥工業雜志，2002，33(11)：543～546.
[5]張惠宏，胡富強，袁弘等．溶劑擴散法制備丙酸倍氯米松固體脂質納米粒[J]．藥學學報，2003，38(4)：302～306.
[6]王建新，張志榮．固體脂質納米粒的研究進展[J]．中國藥學雜志，2001，36(2)：73～76.轉